【国自然热点】连年上榜的“血管生成”究竟有什么魅力？

血管生成一直是国自然榜单常客，算一个老牌研究了，热度一直不减，文章量也是逐年上升。什么是血管生成呢？血管生成(Angiogenesis)是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，主要包括:激活期血管基底膜降解;血管内皮细胞的激活、增殖、迁移;重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过度或抑制血管系统使血管退化。

血管生成相关的研究领域非常广泛，涉及到多个学科和应用领域。以下是一些血管生成可以研究的领域：

癌症：血管生成在肿瘤生长和扩散中起着重要作用。可以探索如何抑制肿瘤血管生成，以阻断肿瘤的血液供应，从而抑制其生长。

心血管疾病：心脏病、冠心病等心血管疾病与血管功能紊乱有关。研究血管生成的机制可以有助于发展新的治疗策略，改善心血管疾病的预防和治疗。

组织工程和再生医学：血管生成对于组织工程和器官再生具有关键意义。可以探索如何促进人工组织和器官内的血管生成，以提供养分和氧气，促进其功能和成熟。

炎症和免疫疾病：炎症和免疫反应常常伴随着血管生成的增加。可以研究炎症和免疫疾病过程中血管生成的机制，以及如何调节血管生成来治疗相关疾病。

药物开发：血管生成的抑制剂已被开发出来，并用于治疗某些癌症和其他疾病。可以继续寻找新的血管生成调控靶点，并开发更有效的药物来干预血管生成过程。

神经科学：在神经发育和神经退行性疾病中，血管生成也发挥着重要作用。可以研究神经血管耦合的形成机制，以及如何通过调节血管生成来改善神经疾病的病理进程。

除此之外还有很多其他的研究方向和应用领域。血管生成的研究对于理解和干预多种疾病具有重要意义。对这个方向感兴趣的小伙伴们可以考虑哦~接下来，小仲分享几篇新近发表的高分文献，一起看看吧。

一

IF：16.6

主要内容：

在早期血管发育中，运输程序，例如使用Rab GTP酶的程序，其任务是运送具有高时空准确性的囊泡“货物”。然而，许多Rab转运蛋白在内皮组织中的功能尚不清楚;因此，它们与血管发育的相关性尚不清楚。Rab35在不同组织类型和生物体的细胞行为中发挥重要作用。重要的是，Rab35在萌发型血管生成中的潜在作用从未被描述过;因此，作者旨在绘制Rab35在血管生成中的主要功能。结果表明，Rab35对血管芽的形成至关重要;在其缺失的情况下，顶基极性在体外和体内完全丧失。为了确定机制，作者系统地研究了已建立的Rab35效应蛋白，并表明它们在内皮细胞中都没有作用。然而作者发现Rab35与进化上不同的鸟嘌呤交换因子DENNd1c结合，定位于肌动蛋白。Rab35通过限制Rac1和RhoA的活性来调节肌动蛋白聚合，这是芽体形成过程中建立适当的顶基极性所必需的。研究结果表明，Rab35是血管发育过程中肌动蛋白重塑的有效抑制因子。

二

IF：16.2

主要内容：

尽管整合素在基质硬度驱动的血管生成中被强调为硬度传感器分子，但其他硬度传感器分子及其与肝细胞癌(HCC)血管生成相关的机械感知通路仍不清楚。作者探索了Piezo1和整合素β1在机械感觉通路中的相互作用以及它们对HCC血管生成的影响，以更好地理解基质硬度诱导的血管生成。作者利用高肝硬度背景下的SD大鼠原位肝癌模型研究Piezo1在基质硬度诱导的血管生成中的作用，并在人肝癌组织中评估其临床意义。利用不同硬度的纤维连接蛋白(FN)包被的体外细胞培养系统、Western blot和Ca2+探针检测Piezo1的上调和活化。通过成管实验、划痕实验和血管生成芯片检测shpiezo1条件培养基(CM)对血管生成的影响。通过microRNA qRT-PCR、基质硬度测定、双荧光素酶报告基因检测、泛素化检测和免疫共沉淀分析Piezo1参与基质硬度诱导血管生成的机制。结果显示基质硬度增加可显著上调Piezo1在细胞和组织水平的表达，Piezo1高表达提示预后不良。高基质硬度也显著增强了Piezo1的激活水平，与其表达水平相似。敲低Piezo1可显著抑制高肝硬度背景下肝癌大鼠模型的肿瘤生长、血管生成和肺转移。shPiezo1-CM可显著抑制血管内皮细胞的管腔形成和迁移能力，差异表达的促血管生成因子分析显示，Piezo1可促进血管内皮生长因子(VEGF)、CXC趋化因子配体16 (CXCL16)和胰岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP2)的表达和分泌。基质硬度导致Piezo1上调/活化抑制缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)泛素化，进而增强下游促血管生成因子的表达，加速HCC血管生成。此外，胶原1 (COL1)增强的组织硬化通过miR-625-5p导致Piezo1表达增加。本研究揭示了整合素β1/Piezo1激活/Ca2+内流/HIF-1α泛素化/VEGF, CXCL16和IGFBP2通路参与基质硬度驱动的HCC血管生成的新机制。同时，刚性基质/整合素β1/miR-625-5p/Piezo1和COL1/刚性基质等正反馈调节回路介导了基质硬度引起的Piezo1上调。

三

IF：15.9

主要内容：

糖尿病血管生成受损是导致外周动脉疾病等缺血性疾病的关键过程。表观遗传机制，包括lncRNA介导的机制，是连接糖尿病及其相关慢性组织缺血的关键环节。本研究确定了可以增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达的lncRNA (LEENE)作为血管生成和缺血反应的调节因子。在糖尿病条件下，培养的内皮细胞(ECs)、小鼠后肢肌肉和人动脉中LEENE表达降低。抑制人微血管内皮细胞的LEENE可通过失调的血管生成基因程序降低其血管生成能力。缺乏Leene的糖尿病小鼠在后肢缺血后表现出血管生成和灌注受损。重要的是，过表达人LEENE在组织功能和单细胞转录组水平挽救了LEENE基因敲除小鼠受损的缺血反应。在机制上，LEENE RNA可能通过与LEO1 (RNA聚合酶II相关因子复合物的关键成分)和MYC(血管生成的关键转录因子)相互作用，促进内皮细胞中促血管生成基因的转录，如KDR(编码VEGFR2)和NOS3(编码eNOS)。综上所述，研究结果证明了LEENE在调节血管生成和组织灌注方面的重要作用。增强LEENE的功能以恢复血管生成以促进组织修复和再生可能是治疗缺血性血管疾病的潜在策略。

四

IF：15.9

主要内容：

肿瘤血管生成是实体瘤进展、侵袭和转移的必要条件。本研究的目的是确定参与肿瘤血管生成的潜在信号通路。利用基因工程小鼠模型研究内皮ARL13B过表达和缺陷对视网膜和脑血管的影响。采用颅内移植胶质瘤模型和皮下移植黑色素瘤模型检测ARL13B对肿瘤生长和血管生成的影响。采用免疫组织化学法检测胶质瘤组织中ARL13B的表达，采用scRNA-seq分析胶质瘤和内皮细胞中ARL13B的表达。GST融合蛋白-蛋白相互作用实验和免疫共沉淀实验检测ARL13B-VEGFR2的相互作用。通过免疫印迹、qPCR、双荧光素酶报告基因实验和功能实验评估ARL13B对VEGFR2激活的影响。结果发现内皮细胞ARL13B调节小鼠视网膜和大脑的血管发育。此外，内皮细胞中的ARL13B通过控制肿瘤血管生成来调节颅内移植胶质瘤细胞和皮下移植黑色素瘤细胞的生长。有趣的是，这一效应归因于ARL13B与VEGFR2的相互作用，通过ARL13B调节VEGFR2的膜和纤毛定位，从而激活其下游信号通路。ARL13B在人脑胶质瘤中高表达，与胶质瘤患者的不良预后密切相关，这与其致癌作用相一致。在胶质瘤细胞中，受ZEB1转录调控的ARL13B通过激活Hedgehog信号通路增强VEGFA的表达。总之，ARL13B通过激活VEGFA-VEGFR2信号通路促进血管生成和肿瘤生长。因此，靶向ARL13B可能是开发抗胶质瘤或抗黑色素瘤治疗的潜在途径。

今天小仲为小伙伴们分享了国自然热点“血管生成”相关的研究思路，想设计这方面课题的小伙伴可以作为参考，有需要也可以call小仲哦~

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